Au milieu du VIème siècle av. J.-C., les tribus autochtones des Macédoniens antiques vivent en communités tribales, dirigées par leurs chefs. Comme fondateur du royaume macédonien, Hérodote mentionne le roi Perdiccas Ier (650-630 av.J.-C.). Au cours des siècles successifs, les tribus macédoniennes graduellement sunissent en un État centralisé, caractérisé par lélan au cours du règne du roi Alexandre Ier (498/495-452 av. J.-C.). Au cinquième siècle av.J.-C. est introduite la monnaie dor ("statère") et la capitale du royaume est trasférée dAigé à Péla.
Sous le règne de Philippe II (357/355-336 av. J.-C.), le royaume de la Macédoine marque le développement politique et économique très intense. Sur le territoire entier de la Macédoine est formée larmée stable (la phalange macédonienne), on introduit la monnaie unique et on organise la structure unique de lÉtat. Par ceci, les conditions pour la formation complète de la nation macédonienne antique sont crées. Sous le règne de Philippe II, la Macédoine se transforme en royaume puissant qui impose sa hégémonie à la Péninsule Balkanique. Par la victoire à Haïronéa (338 av. J.-C.), Philippe II impose sa hégémonie aux "polis" grecs (Athènes, Thèbes, Corinthe etc.). Après les victoires triomphales à Granic, Issos et Gaugamèles, son fils Alexandre III le Grand, connu dans lhistoire sous le nom dAlexandre le Macédonien (336-323 av. J.-C.), détruit lEmpire de Perse et répand la hégémonie macédonienne jusquau Egypte et aux Indes et sautoproclame empereur (331 av. J.-C.). Après la mort dAlexandre le Macédonien, son empire pluriethnique se décompose en plusieurs États autonomes (la Macédoine, la Thrace, lEgypte, lAsie et Pergame).
Après de longues guerres, la Macédoine est conquise et devient province romaine (148 av. J.-C.). Malgré la romanisation, le peuple macédonien antique conserve ses particularités ethniques (les coutumes, la religion et la langue).
Pendant le gouvernement romain, le commerce macédonien se développe remarquablement. La fameuse route "Via Aegnatia" unit les villes Duracchion (Durrës), Lichindos (Ochride), Héracléa Lincestis (Bitola) et Théssalonica (Salonique) avec la capitale Byzantion (Constantinople, Istanboul daujourdhui). Pendant la même période, les villes macédoniennes Stobi, Skoupi, Salonique et autres florissent dans toutes les domaines.
Après la division de lEmpire Romain en Empire romain occidental et oriental en 395, la Macédoine devient partie de lEmpire romain oriental (Byzance) jusqu à la première moitié di VIIème siècle, jusquà larrivée des Slaves.